Alteración génica para terapias contra el cáncer.
September 30, 2021

El cáncer es una enfermedad compleja, crónica, que se caracteriza, básicamente, por un crecimiento celular descontrolado. Estas alteraciones del ciclo celular suelen ocurrir con cierta facilidad, pero en condiciones normales, las células del sistema inmune son capaces de identificar y neutralizar estas células potencialmente tumorales. Sin embargo, cuando los mecanismos de control fallan, el organismo se encuentra ante un enorme desafío con consecuencias fatales para su normal funcionamiento. Desde el punto de vista genético, ¿hay alguna solución al cáncer? Para responder a esta pregunta, primero debemos conocer el funciomaniento del sistema inmune, el principal encargado de velar por la seguridad de nuestro organismo.

Cómo funciona el sistema inmune

El sistema inmune es el encargado de reconocer y neutralizar las sustancias extrañas (antígenos) que han entrado al interior de nuestro organismo o potenciales amenazas de nuestro propio cuerpo que pueden producirnos daños a nivel regional o sistémico. Los antígenos pueden ser microorganismos, células cancerígenas o sustancias peligrosas que son fagocitados por los macrófagos que forman parte de la respuesta inmunitaria innata (respuesta que se produce por igual ante cualquier antígeno). A continuación, aparece la respuesta inmunitaria específica, donde actúan los linfocitos, en concreto las células T. Estas células T se encargan de destruir cualquier célula extraña del interior de nuestro cuerpo, como células infectadas por virus (evitando que este siga replicándose), células ajenas o células cancerosas. Posteriormente, actúan los linfocitos B, que se dividen en células plasmáticas y en células de memoria. Las primeras son las encargadas de generar anticuerpos que se unirán a las células infectadas para hacerlas visibles. Por otro lado, las células de memoria se encargan de almacenar un conjunto de anticuerpos específicos frente a ese antígeno para futuras infecciones. De este modo, si este antígeno vuelve a aparecer en nuestro organismo será atacado de forma dirigida gracias a estos anticuerpos específicos.

Células T y cáncer

Como hemos explicado hasta ahora, las células T son capaces de reconocer y eliminar células dañadas que pueden generar problemas para la salud del organismo. Esto es porque las células sanas presentan antígenos o moléculas específicas que se unen a receptores de membrana de los linfocitos T, de forma que existe un reconocimiento molecular que impide que la célula T destruya a esa célula sana. Por otro lado, las células dañinas como las tumorales, por norma general no presentan estos antígenos, por lo que no se produce una unión molecular entre dichos antígenos y los anticuerpos de la célula T, procediendo esta a su destrucción. Sin embargo, hay veces que las células tumorales son capaces de escapar de este mecanismo molecular por el que la célula T las reconoce, presentando un antígeno específico que se une a los receptores de la célula T, evitando ser eliminada y, por tanto, proliferando y generando tumores. El descubrimiento de este mecanismo molecular sirvió a James P. Allison y Tasuku Honjo para recibir el premio Nobel de Medicina en 2018. Estos dos científicos observaron que las células cancerígenas pueden presentar CD-80/86 en su superficie, molécula es por el receptor CTLA-4 de la membrana celular de las células T. Cuando CTLA-4 se une a CD80/86, la célula T no destruye a la célula tumoral, por lo que el mecanismo inmunitario no es eficaz y las células tumorales logran escapar del reconocimiento molecular. De este modo, se han diseñado fármacos específicos, en concreto anticuerpos monoclonales que enlazan con CTLA-4, dejando libre el dominio CD80/86 y permitiendo que la célula cancerígena sea eliminada y atacada por nuestro propio sistema inmune.

Creado Por BioRender.com

Ingeniería genética: Células CAR-T

Las células T presentan 3 tipos de receptores: de citotoxicidad, de proliferación de citoquinas y de señales de supervivencia. A través de estos receptores, las células T fagocitan a las células tumorales aunque, como acabamos de ver, muchas veces el tumor consigue escapar del reconocimiento celular o los linfocitos T no son capaces de eliminar por completo a estas células. Por este motivo, se han diseñado a través de técnicas de ingeniería genética células T potencialmente más fuertes para eliminar de forma más eficaz los tumores. Así, las células T pueden expresar receptores antígeno quiméricos CAR en su membrana celular. De esta manera, cuando las células T modificadas genéticamente reconozcan a la célula cancerígena serán capaces de eliminarla con mayor eficacia. Pero, ¿cómo se lleva a cabo este proceso tan complejo?

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Para modificar genéticamente una célula T y añadirle los receptores CAR, lo primero es extraer las células T del paciente mediante una muestra de sangre. Estas células se modifican genéticamente con vectores virales para poder añadir el material genético que se encargará de expresar todos los dominios que presenta la célula T en un solo receptor: CAR. De este modo,  la célula T codificará el antígeno y lo expresará en su membrana. Después, estas células se expanden y se infunden en el paciente, con la ventaja de que no suelen causar rechazo inmunológico, al utilizar células del propio paciente. De este modo, se está mejorando in vitro el sistema inmune del paciente, incrementando ostensiblemente la línea de defensa celular frente a las propias células tumorales.

Así es como la genética vuelve a jugar un papel imprescindible en la medicina clínica: la modificación genética para la mejora potencial de nuestras propias células del sistema inmune las convierte en células más competentes a la hora de reconocer y eliminar tumores.

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